编者按：

与青年胰岛素抵抗相比，老年胰岛素抵抗不仅涉及胰岛素信号障碍，还与线粒体功能障碍、慢性炎症、脂毒性、细胞衰老及肠道菌群失调等密切相关，显著增加心血管疾病、慢性肾脏病、认知功能下降及失能的风险。因此，临床需实施个体化干预，兼顾改善胰岛素敏感性、维持肌肉量、减少内脏脂肪及预防低血糖等。

武汉大学中南医院徐焱成教授团队长期聚焦老年胰岛β细胞功能衰退与损伤机制。近日，在京医论坛·第15届北京老年内分泌研讨会上，徐教授的报告以β细胞在衰老与代谢应激下的功能变化为切入点，延伸至老年胰岛素抵抗的多系统评估与干预，以期为老年代谢性疾病的综合防治提供参考。

一、当衰老遭遇胰岛素抵抗，问题远不止血糖升高

胰岛素抵抗（IR）由遗传易感性、衰老及不良生活方式等基础因素，结合营养过剩、运动不足或慢性炎症等代谢应激共同诱发。在早期，机体可通过依赖情境的营养物质再分配维持代谢稳态（适应性抵抗），具有可逆性；但若长期处于异位脂质蓄积与氧化应激状态，则会演变为适应不良的持续性抵抗，并通过底物、激素及炎症信号等“器官间对话”放大全身组织损伤（图1）[1]。

图1. 胰岛素抵抗的动态生物学表型

随着年龄增长，机体代谢调节能力下降，老年人群胰岛素抵抗发病率显著增加。老年人同时面临肌肉量减少（肌少症）、脂肪分布改变及慢性低度炎症等衰老相关问题，这些因素与胰岛素抵抗相互交织，其影响远不止血糖升高，还会协同加速2型糖尿病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、心力衰竭、慢性肾脏病（CKD）及认知功能下降等多系统病变的发展[2]。

因此，老年胰岛素抵抗不应仅被视为血糖升高的前期表现，而应从衰老与代谢失衡相互作用的角度加以认识。深入理解其分子机制及多系统影响，有助于推动老年代谢性疾病的早期识别、风险评估与综合干预。

二、从细胞到器官：老年胰岛素抵抗背后的多重机制

老年胰岛素抵抗并非单一信号通路异常所致。胰岛素信号障碍、脂毒性、线粒体功能衰退、慢性炎症及肠道菌群变化等机制相互交织，共同推动老年胰岛素抵抗的发展。

信号传导受阻：胰岛素为何越来越“不管用”？

胰岛素与受体结合后，通过胰岛素受体底物（IRS）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，促进葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）向骨骼肌细胞膜转位，增加葡萄糖摄取。

随着年龄增长，胰岛素信号效率可能下降，肌肉葡萄糖摄取减少，肝脏葡萄糖输出的抑制作用减弱，进而导致血糖升高。

脂肪“越界”：脂毒性如何干扰代谢？

衰老可导致内脏脂肪增加，脂肪向肝脏、骨骼肌和胰腺等组织异位沉积。脂质代谢产物二酰甘油（DAG）和神经酰胺可干扰IRS/Akt相关信号，降低胰岛素敏感性，加重炎症和胰岛β细胞损伤（图2）[3]。徐焱成教授团队研究进一步关注脂毒性通过内质网应激通路导致胰岛β细胞凋亡的具体分子环节，将脂毒性的后果从“胰岛素敏感性下降”延伸至“β细胞功能损伤与丢失”——这也是老年胰岛素抵抗区别于青年胰岛素抵抗的关键环节之一。

图2. 衰老对脂肪的影响

肌肉与线粒体衰退：葡萄糖利用能力为何下降？

骨骼肌是重要的葡萄糖利用组织。随着年龄增长，肌肉量减少、肌内脂肪增加及脂肪酸氧化能力下降，可削弱机体处理葡萄糖的能力。与此同时，线粒体能量生成及质量控制可能受损，活性氧（ROS）增加，进一步影响胰岛素信号和细胞代谢。此外，肌肉减少与胰岛素抵抗可能相互促进，加重代谢异常[4]。

炎症与细胞衰老：持续放大的代谢干扰

衰老常伴随持续的低度炎症，即炎症衰老。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质，以及NF-κB、JNK等信号通路的活化，可干扰胰岛素信号，降低组织敏感性。

脂质过载、线粒体功能障碍和内质网应激还可增加氧化应激。与此同时，衰老细胞释放的炎症介质及其他活性分子可形成衰老相关分泌表型（SASP），进一步影响组织代谢。

以上这些机制相互促进，形成脂毒性、氧化应激、炎症与胰岛素抵抗彼此放大的过程[5]。

内分泌变化与肠道菌群：来自全身的代谢影响

衰老相关的性激素、生长激素及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）变化，可能影响肌肉合成、脂肪分布和能量代谢。

肠道菌群组成和代谢功能的变化同样可能参与老年胰岛素抵抗。短链脂肪酸产生减少、肠屏障功能减弱及脂多糖（LPS）易位，可能通过TLR4/NF-κB等通路促进炎症；胆汁酸等菌群代谢物也参与宿主代谢调节[6]。

从外周到大脑：胰岛素抵抗的器官间联系

胰岛素也参与中枢神经系统的能量调节、突触功能及认知过程。脑胰岛素敏感性下降可能影响摄食和能量平衡，并与认知功能变化相关。研究发现，脑胰岛素抵抗与阿尔茨海默病相关病理过程存在联系，包括β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白异常磷酸化及血脑屏障功能改变，但其具体因果关系仍有待进一步研究[7]。

此外，肝脏、脂肪组织、骨骼肌、胰腺、血管和大脑之间存在复杂的代谢与炎症信号交流。一个组织的代谢异常可能通过脂质代谢产物及炎症介质影响其他器官，使胰岛素抵抗演变为系统性代谢问题（图3）。

图3. 胰岛素抵抗是系统性代谢问题

总体而言，老年胰岛素抵抗是多种衰老相关机制共同作用的结果，其影响不仅限于血糖，还可能与心肾疾病、肌少症、衰弱及认知功能下降交织。因此，临床管理应从单纯控制血糖拓展至改善身体组成、维护肌肉功能及管理多系统健康风险。

老年胰岛素抵抗具有多因素、多器官的特点，单一血糖指标难以全面反映其代谢状态。临床评估应结合胰岛素敏感性指标、血脂与血糖、身体组成、肌肉功能及老年综合评估，综合判断代谢风险与干预需求。

代谢指标

高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是评价胰岛素敏感性的参考金标准，但操作复杂、成本较高，主要用于研究及特定临床场景。临床和研究中还可采用多种替代指标：

HOMA-IR：利用空腹血糖和空腹胰岛素估算基础胰岛素抵抗，但易受β细胞功能、检测方法及肾功能等因素影响；

TyG指数：结合空腹甘油三酯和血糖，计算简便，适用于代谢风险评估，但不能直接等同于胰岛素抵抗的确诊；

Matsuda指数、METS-IR及eGDR：分别从糖耐量试验中的动态代谢反应、血脂与人体测量指标，以及相关临床参数等角度估算胰岛素敏感性或代谢风险，适用范围各有不同。

除外胰岛素抵抗指标，临床还应结合老年人的空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c），必要时检测糖负荷后2小时血糖，避免遗漏以餐后高血糖为主要表现的糖代谢异常。

身体组成

部分老年患者体重指数（BMI）正常，却存在内脏脂肪堆积、肌肉量减少及肌内脂肪增加。因此，临床在评估体重或BMI的同时，应关注腰围、体重变化和身体组成。

身体成分可采用双能X线吸收法（DXA）或计算机断层扫描（CT）评估肌肉量及脂肪分布。同时，应结合握力、步行速度、起立能力等功能指标，识别肌少症和身体功能下降风险。

整体功能

老年胰岛素抵抗常与多病共存、衰弱、认知功能下降及多重用药交织。临床评估应进一步关注营养状态、日常生活活动能力、认知功能、跌倒风险、心肾疾病及低血糖风险。

徐焱成教授结合其团队在老年胰岛功能评价方面的研究经验指出，上述指标在老年人群中的适用性各有局限，单一指标难以完整反映β细胞功能与胰岛素敏感性的真实状态，临床选择需结合患者的年龄、病程与整体功能状况综合判断。总而言之，老年胰岛素抵抗的评估应涵盖代谢异常、身体组成和整体功能三个层面，为个体化干预及治疗目标的制定提供依据。

四、应对之道：营养、运动与药物协同干预

老年胰岛素抵抗的干预不能局限于降糖或减重，还需兼顾肌肉保护、心肾功能和整体生活能力。临床应结合患者的营养状况、体能、合并症及低血糖风险，制定个体化方案，并通过营养、运动、药物与综合管理协同改善代谢健康。

营养管理：减脂与保肌并重

对于超重或内脏脂肪增加者，可适度控制能量摄入，但应避免过度节食，以防肌肉流失和营养不良。建议根据老年患者营养状态、肾功能和身体功能制定个体化蛋白质摄入方案（图4）。

饮食应增加全谷物、蔬菜及膳食纤维摄入，合理控制精制碳水化合物和脂肪。核心目标不是单纯减重，而是在改善代谢的同时保留肌肉、维持身体功能。

图4. 胰岛素抵抗的营养管理

运动干预：重视抗阻训练

有氧运动与抗阻训练相结合，有助于改善胰岛素敏感性、促进葡萄糖利用并维持肌肉力量。可根据体能和跌倒风险逐步开展有氧及抗阻运动。

身体条件允许者，可逐步达到每周至少150分钟中等强度有氧运动，并进行每周2～3次抗阻训练。餐后步行也有助于改善餐后血糖。对于衰弱或有跌倒风险者，应从低强度、安全的活动开始，并根据体能逐步调整。运动还需与合理营养相结合，避免减重过程中肌肉流失。

药物治疗：兼顾获益与安全

药物选择应综合考虑血糖控制、心肾获益、肾功能、衰弱程度及低血糖风险。

二甲双胍：低血糖风险较低，但需关注肾功能及胃肠道耐受性；

噻唑烷二酮类（TZD）：可改善胰岛素敏感性，但可能增加水肿、心力衰竭及骨折风险，老年患者需谨慎选择；

GLP-1受体激动剂：有助于降糖、减重，部分药物具有心血管获益，但需防范摄入不足和过度减重导致的肌肉流失；

SGLT2抑制剂：对符合适应证者具有心肾保护价值，但需关注容量不足、泌尿生殖系统感染及酮症风险。

老年患者用药应强调个体化，避免过度治疗。徐焱成教授在此前老年糖尿病胰岛功能的相关报告中即强调，老年患者β细胞功能衰退与低血糖风险并存，药物选择需在“血糖控制”与“β细胞功能保护及安全性”之间取得平衡。此次报告中重申的个体化用药原则，正是这一判断在胰岛素抵抗管理场景中的具体延伸。

综合管理：维护整体功能

血糖目标应根据患者的健康状况、认知和生活自理能力，以及低血糖风险个体化制定，而非采用统一标准。除代谢指标外，还应关注营养不良、肌少症、跌倒、认知障碍及多重用药，并定期评估治疗方案。

老年胰岛素抵抗的最终目标，不只是改善代谢指标，更是在保障治疗安全的前提下保护肌肉、维持行动能力和独立生活能力。

五、未来可期：老年胰岛素抵抗研究的新方向

随着衰老机制研究的深入，老年胰岛素抵抗的防治逐渐拓展至细胞衰老、肠道菌群、脑胰岛素抵抗和数字化监测等领域。

一是靶向调节衰老。衰老细胞清除剂和衰老细胞功能调节剂旨在减少衰老细胞及其有害分泌效应。达沙替尼联合槲皮素、非瑟酮等策略受到关注，但其安全性、适用人群和长期疗效仍需临床研究验证[8]。

二是调节肠道菌群。益生菌、益生元、膳食纤维及菌群代谢产物可能通过改善炎症和代谢状态影响胰岛素敏感性。粪菌移植等方法仍处于探索阶段，尚不足以作为常规干预手段。

三是发展数字化监测。连续葡萄糖监测（CGM）、可穿戴设备和人工智能有望帮助识别血糖波动及相关行为模式，提升长期管理水平。但血糖动态变化并不能直接代表胰岛素敏感性，仍需结合临床指标综合判断。

四是探索脑胰岛素抵抗及精准干预。鼻内胰岛素等策略正在研究中，其临床应用价值尚待证实。

老年胰岛素抵抗是衰老、脂肪组织功能异常、肌肉量减少、炎症反应、线粒体应激及β细胞代偿能力变化共同作用下形成的复杂代谢表型。当前证据支持从血糖和胰岛素代谢、身体组成、肌肉功能、营养状态、心肾风险及低血糖风险等多个层面进行综合评估。对于老年胰岛素抵抗的临床干预应以已确诊疾病和合并症为基础，强调个体化降糖、适度改善体重、维护肌肉和身体功能，并对新型衰老干预、肠道菌群调节及脑胰岛素抵抗治疗保持研究性定位。未来，结合代谢组学、身体组成分析及心-肾-代谢（CKM）风险评估，有望进一步提高老年胰岛素抵抗的风险识别和个体化管理水平。

参考文献：[1] Diabetes Care. 2026; 49(00): 1-30.[2] Med Rev. 2025; 5(6): 477-489.[3] Cell Death Dis. 2022; 13(4): 300.[4] J Endocrinol. 2016; 229(2): R67-R81.[5] Cell Metab. 2020; 31(3): 580-591.e5.[6] 中华危重症医学杂志（电子版）, 2018; 11(5): 316-321.[7] Physiol Rev. 2016; 96: 1169-1209.[8] Front Endocrinol. 2022; 13: 869414.

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