作者：杨金奎，杨芳远，张静宜，李明嘉，李小亚，赵苗妙
目的
糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）患者慢性肾脏病的主要病因，但非糖尿病性肾病（nondiabetic kidney disease，NDKD）在临床中亦较为常见。尽管肾活检仍是鉴别诊断的金标准，但其侵入性限制了常规应用。本研究旨在开发一种可解释的机器学习（machine learning，ML）模型，以实现DKD与NDKD的无创鉴别。
研究设计与方法
本研究基于中国14家中心19404例肾活检病例，纳入2047例合并T2D且具有明确肾脏病理诊断的患者。采用递归特征消除法筛选优化常规临床变量，并构建6种ML模型。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）评估模型性能，并利用SHapley Additive exPlanations（SHAP）进行模型可解释性分析。最佳模型进一步进行了外部验证，并部署为基于网络的在线工具。
结果
在2047例经肾活检确诊的T2D患者中，722例（35.3%）为DKD，999例（48.8%）为NDKD，326例（15.9%）为混合型病变。随机森林（Random Forest，RF）模型表现最佳，其鉴别效能最高（AUC 0.90，95%CI：0.88~0.92），敏感性为0.77，特异性为0.90。在外部验证队列中，该模型仍保持良好性能（AUC 0.86）。糖尿病视网膜病变、糖尿病病程、糖化血红蛋白（HbA1c）及血清肌酐是预测DKD的最重要因素。SHAP分析显示，糖尿病视网膜病变对DKD诊断贡献最大，而总胆固醇（TC）和体重指数（BMI）与DKD呈负相关。最终模型被部署为交互式在线应用程序（https://diagnosis-of-dkd-and-ndkd.streamlit.app/）。
结论
本研究构建的可解释性机器学习模型可基于常规临床数据准确区分DKD与NDKD，有望减少对肾活检的依赖，并为T2D患者的个体化临床决策提供支持。
聚苯乙烯微塑料暴露加剧甲状腺-棕色脂肪组织轴失调从而促进肥胖及糖脂代谢紊乱
作者：魏刚，沈冯洁，马菲尔，杨金奎
引言与目的
近几十年来，全球肥胖和糖尿病的患病率急剧上升，其驱动因素包括致肥饮食模式（如高脂饮食）以及微塑料等环境污染物。然而，慢性低剂量微塑料暴露与高脂饮食摄入对代谢性疾病进展的联合效应尚不清楚。本研究旨在探讨聚苯乙烯微塑料（PS-MPs）在加剧高脂饮食诱导的代谢功能障碍中的作用及其潜在机制。
方法
将雄性C57BL/6J小鼠随机分为四组：正常饮食组、正常饮食+PS-MPs组、高脂饮食组、高脂饮食+PS-MPs组。PS-MPs按25~30 μg/(kg·d)剂量口服灌胃，持续14~16周。系统评估了体重增加、能量消耗、体脂组成、葡萄糖耐量、胰岛素敏感性及甲状腺功能等代谢参数。
结果
PS-MPs暴露显著加剧了高脂饮食诱导的肥胖和代谢紊乱，表现为体重加速增加、能量代谢降低、葡萄糖稳态受损及脂质谱失调。机制上，体内外实验证实，低剂量PS-MPs主要通过破坏甲状腺-棕色脂肪组织轴来介导这些不良效应。值得注意的是，甲状腺激素补充可逆转代谢损伤，进一步验证了甲状腺-BAT轴在PS-MPs诱导的代谢功能障碍中的因果作用。
结论
这些发现揭示了慢性低剂量PS-MPs暴露在肥胖和糖尿病发病中的重要作用，尤其是在已有代谢应激（如高脂饮食）的背景下。识别甲状腺-BAT轴作为关键中介靶点，为缓解与环境微塑料暴露相关的代谢疾病提供了新的治疗靶点。
NAT10重塑MASLD中肝脏巨噬细胞免疫代谢
作者：沈冯洁，魏刚，马菲尔，王源，杨金奎*
背景
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）及其进展阶段代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）与肝脏免疫代谢失衡密切相关。肝脏巨噬细胞是调控炎症反应和组织修复的重要免疫细胞，其功能状态受细胞代谢程序精细调控。促炎性M1样巨噬细胞主要依赖糖酵解，而修复性M2样巨噬细胞通常伴随增强的线粒体氧化代谢。NAT10是RNA N4-乙酰胞苷（N4-acetylcytidine，ac4C）修饰的重要“写入酶”，但其是否参与MASLD/MASH中肝脏巨噬细胞免疫代谢重塑尚不明确。
目的
本研究旨在明确NAT10是否参与调控MASLD/MASH中肝脏巨噬细胞代谢功能和极化状态，并初步探讨RNA ac4C修饰在该过程中的作用。
方法
本研究结合MASLD肝组织样本，检测肝脏巨噬细胞中NAT10的表达变化。体内采用巨噬细胞靶向AAV载体实现NAT10过表达或敲低，并评估小鼠糖脂代谢状态、肝脏脂质沉积、炎症反应和纤维化损伤。体外以小鼠骨髓来源巨噬细胞为主要模型，给予PA/OA + IL-4刺激以模拟脂质应激和极化微环境，并进一步评价NAT10对线粒体代谢及M1/M2极化状态的影响。
结果
临床MASLD肝组织中，肝脏巨噬细胞内NAT10表达降低。体内实验显示，巨噬细胞靶向过表达NAT10可改善小鼠糖脂代谢异常，减轻肝脏脂质沉积、炎症反应和纤维化损伤。体外实验进一步表明，NAT10可增强巨噬细胞线粒体氧化代谢能力，维持线粒体功能并促进M2样抗炎修复表型形成。
结论
本研究提示，NAT10在MASLD/MASH相关肝脏巨噬细胞功能调控中具有保护性作用。NAT10可能通过改善巨噬细胞线粒体代谢功能、促进M2样抗炎修复极化，从而缓解肝脏免疫代谢微环境紊乱。该结果为从巨噬细胞免疫代谢角度理解MASLD/MASH进展提供了新的实验依据。
COVID-19大流行期间及之后糖尿病患者住院死亡率：一项基于人群的研究
作者：李明嘉，赵苗妙，李奇，杨金奎*
引言与目的
糖尿病患者在COVID-19大流行期间经历了死亡率的增加，但关于不同流行阶段及公共卫生干预后死亡率变化的长期人群证据仍然有限。本研究旨在评估COVID-19大流行前、大流行期间及大流行后糖尿病患者住院病死率的时间变化，并与非糖尿病患者的结局进行比较。
方法
利用北京市卫生大数据与政策研究中心登记数据库，对2012年至2024年期间约1435万常住居民的住院死亡情况进行了回顾性人群分析。糖尿病通过ICD-10编码进行识别。研究时段被划分为：大流行前（2012~2019年）、大流行期（2019~2022年）和干预后期（2022~2024年）。分析按年龄和性别进行分层。采用年平均百分比变化（AAPC）评估住院病死率的时间趋势。
结果
从2012年到2019年，住院病死率保持稳定。在COVID-19大流行期间，所有年龄组的病死率均显著上升，其中≥65岁患者的增幅最大，男性患者的病死率始终高于女性。在公共卫生政策干预后，住院病死率显著下降。在大流行期间，糖尿病患者的住院病死率显著高于非糖尿病患者，且这一绝对差异随年龄增长逐渐扩大；这种模式在两性中均一致。
结论
COVID-19大流行不成比例地增加了糖尿病患者的住院死亡率，而在公共卫生干预后，这种超额风险显著下降。老年糖尿病患者是导致大流行相关住院死亡的核心脆弱人群，在未来的公共卫生紧急事件中应作为重点保护对象。
肾小管组织蛋白酶L介导持续糖尿病引发的肾纤维化损伤并可作为糖尿病肾病的治疗靶点
作者：赵苗妙，李小亚，李明嘉，闫雪，杨金奎
背景
DKD是导致终末期肾病（ESKD）的首要原因，而进行性肾纤维化是导致肾功能不可逆下降的主要驱动因素，目前仍缺乏有效治疗手段。现有治疗策略对纤维化机制的干预有限。肾小管上皮细胞损伤及上皮-间质转化（EMT）是DKD纤维化发生发展的早期且可干预的重要环节。组织蛋白酶L（Cathepsin-L，CTSL）是一种受高血糖诱导的溶酶体半胱氨酸蛋白酶，已被认为参与组织重塑过程，但其在DKD中的作用机制及转化医学价值尚不明确。
方法与结果
对人DKD肾组织样本的分析发现，CTSL表达显著升高，并主要富集于肾小管上皮细胞中。体外和体内研究表明，高糖环境可通过增强CTSL的甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate，M6P）糖基化修饰，促进其向溶酶体转运并成熟激活，从而提高其酶活性。功能研究显示，肾小管来源的CTSL不仅可直接诱导上皮-间质转化（EMT），还可通过旁分泌作用促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，并增强细胞外基质（ECM）沉积。进一步地，在肾小管上皮细胞中特异性敲除CTSL可显著减轻多种肾损伤模型中的肾纤维化，包括单侧输尿管梗阻（UUO）模型、缺血再灌注损伤（IRI）模型以及高脂饮食联合链脲佐菌素（HFD+STZ）诱导的DKD模型。更重要的是，转化研究表明，应用本研究自主研发、具有良好口服生物利用度的CTSL抑制剂治疗db/db小鼠后，可显著减轻肾脏纤维化程度，并改善肾功能及代谢指标。
结论
肾小管上皮细胞来源的CTSL是一种受代谢调控、具有临床相关性的肾纤维化关键驱动因子。在DKD中，CTSL通过连接高血糖与EMT及成纤维细胞活化，促进肾脏纤维化进展，因此是一种具有重要治疗潜力的抗纤维化靶点。无论是遗传学敲除还是药物学抑制CTSL，均能产生显著的肾脏保护作用。本研究结果支持将CTSL阻断作为DKD治疗的一种有前景的新策略。
人工智能驱动的筛选组织蛋白酶L天然抑制剂改善糖尿病肾损伤
作者：马菲尔，李奇，赵苗妙，周思睿，沈冯洁，魏刚，杨金奎*
背景
DKD是导致终末期肾病的首要病因，但现有治疗手段难以有效阻止其进展。组织蛋白酶L（CTSL）在基质降解、炎症及纤维化过程中被显著激活，成为潜在但尚未充分开发的治疗靶点。
目的
本研究旨在探索人工智能结合分子模拟的策略，系统筛选并验证靶向CTSL的天然抑制剂，期望为DKD提供新型干预途径。
方法
构建深度学习与分子模拟一体化的药物发现流程：首先基于深度学习模型对>200种天然化合物进行初筛，预测其与CTSL的结合潜力；再通过分子对接和分子动力学模拟，筛选并验证候选化合物与CTSL结合模式及稳定性；最终在原代及人肾小管细胞、肾小球细胞模型中，系统评估其对CTSL活性、纤维化及损伤相关分子（Fibronectin、TGF-β、NGAL、SMA）的调控作用。
结果
200个候选分子中有9个化合物抑制率超过90%，对此成功筛选出一种高效的CTSL特异性抑制剂（IC50<100 nM）。分子模拟结果证实其与CTSL结合稳定。在高糖诱导的原代肾小球细胞、原代肾小管细胞、HK2细胞模型中，KG化合物显著减轻纤维化及损伤表型（P=0.026），并在免疫荧光实验中减少纤维连接蛋白的积聚，而未显示明显毒性。
结论
本研究首次通过人工智能驱动的天然药物挖掘策略，发现并验证了高效、低毒的CTSL特异性抑制剂，可有效改善DKD相关纤维化与损伤表型。该研究不仅为DKD提供了潜在先导化合物，也提出了一条可推广至其他疾病的AI-分子模拟-实验验证一体化新范式，具备重要的科学意义与临床转化价值。
达格列净在不同病因诱导的急性肾损伤及其向慢性肾病转变中的异质性疗效
作者：王源，许义贞，杨金奎
引言与目的
针对急性肾损伤（AKI）及其后续向慢性肾脏病（CKD）转变的过程，目前依然缺乏特效治疗药物。SGLT2抑制剂（SGLT2i）虽具有肾脏保护作用，但其对不同病因所致AKI向CKD转变的疗效尚不明确。本研究探讨了达格列净（DAPA）在单侧缺血再灌注损伤（UIRI）和顺铂诱导的AKI及其后续向CKD转变模型中的保护效果。
研究方法
研究采用C57BL/6J小鼠，分别构建UIRI和顺铂诱导的AKI和AKI-CKD模型。达格列净或溶媒在造模前14天开始每日灌胃给药。检测指标包括肾功能[血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）]和肾脏病理（PAS染色、Masson染色）。
研究结果
在UIRI诱导的AKI模型中：达格列净未显著改变SCr或BUN（P>0.05），但显著下调了肾脏中F4/80、Tgf-β1和Tnf-α的mRNA水平（P<0.05）。
在UIRI诱导的AKI-CKD模型中：达格列净显著降低了SCr、BUN和UACR（P<0.05），组织学显示肾小管结构恢复，纤维化减轻（P<0.05）。
在顺铂诱导的模型中：无论是AKI还是AKI-CKD模型，达格列净均未能改善肾功能（P>0.05）。
研究结论
达格列净的肾脏保护作用对特定病理机制具有选择性。它可能尤其适用于主要由缺血/缺氧、能量代谢紊乱及血流动力学异常驱动的肾损伤及慢性进展，而对于以直接细胞毒性和强烈急性炎症风暴为特征的肾损伤，其保护作用则不明显。
组织蛋白酶L抑制可减轻肾脏缺血再灌注损伤后的AKI向CKD转变
作者：王源，许义贞，沈冯洁，杨金奎
引言与目的
AKI向CKD的转变过程目前缺乏有效的治疗手段。组织蛋白酶L（CTSL）作为一种参与纤维化的蛋白酶，是该领域的潜在治疗靶点。本研究旨在探究抑制CTSL能否减轻小鼠肾脏缺血再灌注（IR）损伤模型的疾病进展。
方法
本研究采用8周龄雄性C57BL/6J小鼠，实验组小鼠预防性给予CTSL抑制剂口服灌胃，对照组予以溶媒灌胃，随后通过手术造成单侧肾脏缺血，并在两周内切除对侧肾脏以加速病情发展。最终收集小鼠的血液、尿液和肾组织，对比肾功能指标（SCr、尿蛋白）和肾脏病理变化。
结果
与溶媒组相比，抑制剂组小鼠的SCr（81.93±10.70 vs. 112.0±21.60 μmol/L，P<0.01）和UACR（108.2±12.65 vs. 174.4±18.00 μg/g，P<0.01）均显著降低。组织病理学证实，抑制剂组的肾小管损伤、炎症反应和间质纤维化均有所减轻。
结论
在IR诱导的AKI向CKD转变的小鼠模型中，药物抑制CTSL可显著改善肾功能结局并减轻肾脏结构损伤，表明CTSL是一个有前景的治疗靶点。
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