糖尿病视网膜病变（DR）已成为全球重要的公共卫生问题，全球约22.27%的糖尿病患者合并DR，其中6.17%为威胁视力的糖尿病视网膜病变，4.07%伴有临床显著性黄斑水肿[2]。我国研究显示，2013～2017年DR患病率由19%升至21%，另一项多中心研究显示DR总体患病率达30.1%，女性及病程较长患者风险更高[3,4]。尽管抗VEGF药物已成为增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）和糖尿病黄斑水肿（DME）的重要治疗手段，但仍存在部分患者疗效欠佳、需反复玻璃体腔注射以及无法完全阻止疾病进展等局限。目前临床治疗主要针对疾病终末效应环节，尚难从根本上阻断视网膜微血管损伤、炎症反应及病理性血管重塑过程，因此亟须探索新的血管生成调控机制和治疗靶点。
DR的核心病理改变是视网膜血管功能障碍，表现为炎症细胞活化、周细胞和神经节细胞丢失、内皮细胞异常增殖及血-视网膜屏障破坏，进而导致血管渗漏和病理性新生血管形成。陈燕铭教授团队前期研究发现，CCN1可通过诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成促进视网膜血管生成和血管渗漏[5,6]；进一步研究显示，STING在糖尿病视网膜内皮细胞中显著上调，并与炎症因子表达及血管新生密切相关[7,8]。在氧诱导视网膜病变模型中，内皮细胞特异性敲除Sting1可显著减少病理性新生血管形成并增加周细胞覆盖率[9]。然而，cGAS-STING信号通路是否直接调控视网膜生理性与病理性血管生成，以及其下游作用机制仍不清楚。因此，本研究构建跨物种cGAS-STING信号图谱，系统探讨其在视网膜血管生成中的作用及其与VEGFA-VEGFR2信号通路的关系。
研究方法
本研究结合跨物种单细胞RNA测序分析、动物模型及细胞实验，系统探讨cGAS-STING信号通路在视网膜血管生成中的作用。首先分析人增殖性糖尿病视网膜病变纤维血管膜、猪和猕猴正常视网膜，以及不同发育阶段小鼠视网膜的单细胞RNA测序数据，评估cGAS-STING信号与血管生成的时空表达特征及相关性。
随后构建内皮细胞特异性Sting1敲除小鼠，在出生后第7、14和21天评估视网膜血管发育情况；同时结合氧诱导视网膜病变模型，观察Sting1缺失对病理性新生血管形成的影响。进一步通过RNA测序筛选下游信号通路，并在人视网膜内皮细胞中过表达或敲除STING1，检测细胞迁移和增殖能力变化，验证STING与VEGFA-VEGFR2信号通路之间的调控关系。
研究结果
研究发现，cGAS-STING信号通路与视网膜血管生成在空间和时间表达模式上高度一致，并呈现跨物种保守性。在正常发育的小鼠视网膜中，cGAS-STING活性于P6和P15达到高峰，随后随血管成熟逐渐下降；其变化趋势与血管生成评分高度一致，且在P3和P6视网膜内皮细胞中与血管生成表现出最强相关性。病理状态下，PDR患者纤维血管膜内皮细胞中STING1表达显著升高，血管生成活跃的内皮细胞具有更高的STING1水平；进一步分析显示，cGAS-STING信号评分与血管生成评分呈显著正相关（R=0.54，P<0.05）。
功能研究证实，STING是视网膜血管生成的重要调控因子。内皮细胞特异性敲除Sting1后，小鼠视网膜尖端细胞、伪足以及CXCR4和Ki67阳性细胞数量明显减少，并在P14和P21阶段持续表现为血管密度降低、血管长度缩短和分支减少，提示视网膜血管发育显著延缓。在氧诱导视网膜病变（OIR）模型中，Sting1缺失可显著减少无灌注区和病理性新生血管形成，同时增加周细胞覆盖，表明STING不仅参与生理性血管发育，也促进病理性血管新生。
机制研究显示，VEGFA-VEGFR2信号通路是cGAS-STING介导血管生成的重要下游通路。Bulk RNA测序发现，Sting1缺失后VEGFA-VEGFR2信号是下调最显著的血管生成相关通路；免疫荧光进一步证实VEGFR2表达下降，并伴随ERK和AKT信号活性减弱。在人视网膜血管内皮细胞中，STING1缺失抑制VEGFR2活化，下调内皮细胞标志物表达，并削弱细胞增殖和迁移能力；而STING1过表达可逆转上述改变。进一步体外实验显示，外源性VEGFA能够部分恢复STING1缺失导致的功能损伤，而VEGFR2抑制剂则显著削弱STING过表达诱导的促增殖和促迁移效应，提示VEGFA-VEGFR2信号轴是STING促进视网膜血管生成的关键分子机制。
研究结论
本研究首次构建了覆盖人、猪、恒河猴及小鼠的cGAS-STING视网膜血管生成跨物种图谱，证实cGAS-STING信号通路不仅参与增殖性糖尿病视网膜病变等病理性血管新生，也是维持正常视网膜血管发育的重要调控因子。研究发现，cGAS-STING活性与血管生成过程在时空维度上高度一致，并通过调控VEGFA-VEGFR2信号轴促进内皮细胞增殖、迁移和血管生成。该研究揭示了cGAS-STING与经典VEGF信号通路之间的重要联系，为糖尿病视网膜病变及其他视网膜血管疾病提供了新的潜在治疗靶点。
现场访谈
INTERVIEW@ADA2026
《国际糖尿病》
您此次口头报告的研究发现，cGAS-STING通路能够通过调控VEGFR2信号参与视网膜血管新生。您认为这一发现对于未来视网膜血管疾病治疗策略的发展有哪些重要意义？
陈燕铭教授：DR是糖尿病最严重的微血管并发症之一，也是工作年龄成年人最常见的致盲性眼病。其中，PDR的核心特征是病理性新生血管形成。这些新生血管结构不成熟、容易出血，可牵拉视网膜并最终导致失明。目前，除强化血糖、血压和血脂管理外，临床主要依赖抗VEGF药物抑制血管新生，但仍需反复进行玻璃体腔注射，存在一定创伤性和治疗负担，部分患者疗效也并不理想。
我们的研究发现，cGAS-STING信号通路与经典VEGFA-VEGFR2信号通路存在重要联系，并在视网膜血管生成过程中发挥关键调控作用。这提示STING有望成为新的抗血管生成治疗靶点，为糖尿病视网膜病变等视网膜血管疾病提供新的治疗思路。目前我们也在探索更便捷的给药方式，希望未来能够开发无需玻璃体腔注射的局部给药方案，例如滴眼液等无创治疗手段。当然，这些研究目前仍处于早期研发阶段，距离临床应用还有一定距离。
《国际糖尿病》
该研究显示cGAS-STING通路不仅参与病理性血管新生，还与血管稳态维持密切相关。您认为这一发现是否有助于我们重新认识糖尿病视网膜病变等疾病的发生机制？
陈燕铭教授：我认为这是一个非常重要的新发现。长期以来，对于糖尿病视网膜病变的关注更多集中在疾病后期的眼科治疗，而实际上，更关键的是将防治关口前移，在病理性新生血管形成之前识别并干预相关机制。新生血管发育不完整、容易破裂出血，是导致视力损害的重要原因。
本研究发现，cGAS-STING信号通路不仅参与病理性血管新生，还与血管稳态维持密切相关，进一步丰富了我们对糖尿病视网膜病变发生发展机制的认识。同时，这一发现也为后续围绕STING开展药物研发提供了重要理论依据，有望推动视网膜血管疾病从“治疗晚期病变”向“早期机制干预”转变。
《国际糖尿病》
您认为靶向cGAS-STING通路距离真正实现临床转化还需要突破哪些关键问题？
陈燕铭教授：目前最大的挑战之一是如何有效突破眼部尤其是视网膜屏障。眼睛是一个结构和功能都非常精密的器官，其药物通透性和体内其他组织存在明显差异，因此如何实现药物安全、高效地到达视网膜靶组织，是未来研发过程中需要重点解决的问题。
此外，在保证疗效的同时，还需要进一步优化药物递送方式，提高患者依从性并降低治疗负担。未来仍需要基础研究、药物研发和临床研究的持续推进，才能推动靶向cGAS-STING治疗策略真正走向临床应用。
参考文献：
1.He X, Chen Y, et al.Mol Ther Nucleic Acids. 2026 Jan 24;37(1):102847.
2.Teo ZL, et al. 2021; 128(11): 1580-1591.
3.Liu Y,et al. BMJ Open Diab Res Care. 2022;10: e002720.
4.Li M, Wang Y, Liu Z, et al. J Diabetes Res. 2020;2020:5814296.
5.Li T, et al.Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 11;8:689318.
6.Li T, et al.Cell Commun Signal. 2024 Dec 5;22(1):585.
7.Wen Z, et al. J Nutr Biochem.?2023 Feb:112:109213.
8.He X, et al.?Acta Pharm Sin B. 2024 Jun;14(6):2613-2630.
9.Wen S, et al.Biomaterials. 2025 Dec;323:123424.
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